氣味受體可以促進前列腺癌的進展

科學家們首次描述了負責我們嗅覺的受體時,他們自然地認為這些化學傳感器完全存在於我們鼻子的內層。

但隨後嗅覺受體開始出現在最奇怪的地方 – 肺,肝臟,皮膚,心臟,睾丸和腸道。近四分之一個世紀之後,研究人員仍然想知道這些受體在這些不同的地方正在做什麼。

杜克大學的研究人員在新的研究中表明,一種嗅覺受體在前列腺癌的進展中起著關鍵作用。他們發現在前列腺癌細胞中激活一種名為OR51E2的嗅覺受體導致癌症轉變為更具攻擊性,「去勢抵抗」的疾病形式。

這一發現表明採取相反的方法 – 用特定的分子阻斷受體,或者甚至用特定的氣味 – 可以提供一種治療前列腺癌的新方法。

「當你聞到特定的氣味時,你吸入的分子會進入你的血液。所以有一天,我們可以使用氣味來治療前列腺癌 – 雖然現在還不行,」Hiroaki Matsunami博士說。 ,該研究的資深作者,杜克大學醫學院分子遺傳學和微生物學教授。該研究發表於5月28日的腫瘤學前沿 – 泌尿生殖腫瘤學。

嗅覺受體屬於稱為G蛋白偶聯受體或GPCR的蛋白質家族,其是現代醫學中最常被開發的藥物靶標。這些受體通過鎖定和鑰匙機制起作用。當正確的分子「關鍵」符合受體的「鎖定」時,它會引發一系列生化反應,最終形成特定的生物活動,例如大腦識別新鮮草的氣味。

到目前為止,Matsunami的實驗室已經確定了激活50多種不同嗅覺受體的分子鍵或「配體」,其中大多數涉及嗅覺和其他感官。

但與Matsunami合作的研究助理教授Tatjana Abaffy博士對鼻子外的嗅覺受體感興趣。她在科學文獻中反覆提到一種名為OR51E2的受體,它在前列腺癌細胞中存在如此異常高的水平,因此它獲得了替代的前列腺特異性G蛋白偶聯受體(PSGR)。

為了找到結合OR51E2的配體 – 第一步找出它在前列腺癌細胞中可能發揮的作用–Abaffy製作了嗅覺受體的虛擬模型。然後,她訓練了一台計算機來篩選一個包含2,516種不同人體代謝物的庫,並挑出最有可能解鎖虛擬受體的庫。Abaffy從虛擬屏幕中挑選了前100位最有希望的候選者,並將它們添加到活細胞中以查看哪些激活受體。

幾十種配體,包括稱為19-羥基雄烯二酮或19 OH-AD的類固醇,使癌細胞具有神經內分泌細胞的特徵。大多數前列腺癌死亡是由於局部疾病進展為轉移性,去勢抵抗性前列腺癌,其特徵在於這些神經內分泌樣細胞的數量增加。

「前列腺癌患者的典型治療方法是通過化學或手術閹割消除睾丸激素等致癌激素,」該研究的第一作者阿巴菲說。「這種方法可以減緩癌症,但抗藥性通常在一兩年後發展,導致去勢抵抗的前列腺癌。我們認為嗅覺受體參與了疾病的這個階段。」

Abaffy還發現,癌細胞分泌19種OH-AD,它是睾酮化學轉化為雌激素的關鍵中間體,基本上可以促進其自身的進展。但當她從細胞中消除嗅覺受體時,19 OH-AD失去了作用,並且進展停滯不前。

「通過鑑定可以激活或阻斷這種受體的分子,我們可以改變前列腺癌的病程,」Matsunami說。

考慮到這一目標,研究人員目前正在對本研究中發現的其他化合物進行後續實驗。